Kisspeptin byl objeven v roce 1996. Jeho fyziologický význam se ukázal, když vědci zjistili, že kisspeptin funguje tak, že se naváže na svůj receptor KISS1R a aktivuje ho. Signální dráha KISS1R je považována za důležitý upstream regulátor osy hypotalamus-hypofýza-gonáda.
Studie ukázaly, že kontinuální podávání kisspeptinu může obnovit pulzující sekreci luteinizačního hormonu, což naznačuje, že upstream KISS1R může být lepším cílem pro léčbu reprodukčních onemocnění. Ukázalo se, že podávání KP-10 je účinné při léčbě reprodukčních poruch na zvířecích modelech, ale tento endogenní ligand je snadno metabolicky degradován. Proto je vývoj účinnějších a stabilnějších agonistů zacílených na KISS1R současným zaměřením výzkumu. S cílem překonat degradaci a rychlou clearance kisspeptinu v těle vyvinuli medicinální chemici analogy kisspeptinu-10, jako je TAK-448. Tyto sloučeniny vykazují lepší biologickou aktivitu a delší trvání účinku než kisspeptin.
Tato studie objevila kritickou roli periferní smyčky KISS1R při aktivaci receptoru. Toto zjištění bylo potvrzeno simulacemi molekulární dynamiky a studiemi funkčních mutací. Studie odhalila důvod, proč je TAK-448 lepší než KP-10 v účinnosti aktivace, a poskytuje základ pro racionální optimalizaci analogů KP-10. Kromě toho oblast TM6 KISS1R vykazuje jedinečnou úhlovou odchylku na mediální straně receptoru ve srovnání s jinými receptory spojenými s Gq. To je nápadný rys při navázání KISS1R na Gq proteiny. Dále studie navrhla důležitost oblasti receptoru TM5-ICL3-TM6 v downstream Gq spojení. KP-10 a TAK-448 mají podobné konformace v kapse KISS1R vázající ligand. Jejich vazebné režimy odhalují, že specifické zbytky mají důležité účinky na rozpoznání ligandu a aktivaci receptoru.
Výše uvedené strukturální studie pokládají základ pro zkoumání molekulárního mechanismu rozpoznávání ligandu peptidu KISS1R, aktivace receptoru a jeho spojení s proteinem Gq. Tyto strukturální a funkční výsledky výzkumu poskytují pohled na výzvy v oblasti reprodukce a léčby rakoviny.
